¿Qué tan humanos son nuestros modelos?

Jun 07, 2023

Nature Reviews Bioingeniería volumen 1, página 537 (2023)Cite este artículo

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Los modelos in vitro basados ​​en humanos, como los organoides y los órganos en chips, pueden tener el potencial de reemplazar ciertos modelos animales en la investigación preclínica. Pero ¿cuánto "humano" se necesita en estos modelos?

Los modelos animales no sólo se utilizan habitualmente en la investigación biomédica para investigar mecanismos fundamentales, sino que también son el núcleo de muchos protocolos de pruebas preclínicas para fármacos, dispositivos médicos o terapias de reparación y reemplazo de tejidos. Sin embargo, dada la gran cantidad de medicamentos que fracasan en los ensayos clínicos, a pesar de pasar las pruebas preclínicas en animales, se ha cuestionado la relevancia de los modelos animales pequeños en la investigación preclínica. A pesar de las preocupaciones éticas de explotar cientos de miles de animales, a veces diseñados con modelos de enfermedades cuestionables que se parecen poco a las condiciones humanas (aunque el poder estadístico sigue siendo escaso en muchos estudios con animales, pero esa es otra historia).

¿Entonces cuales son las alternativas? La verdad es que durante mucho tiempo no existió una alternativa real a los modelos animales. El cultivo de células 2D, en particular con células derivadas de pacientes, puede proporcionar información básica sobre las respuestas celulares a tratamientos o ciertas condiciones; sin embargo, las respuestas celulares difieren mucho entre los modelos 2D y los tejidos dinámicos 3D en un cuerpo vivo. Además, la interacción entre los diferentes tipos de células de nuestro cuerpo y su microambiente no se puede recapitular en una placa de Petri. El camino obvio es, por tanto, pasar al 3D e incluir a más actores, y aquí es donde entra en juego la bioingeniería.

Actualmente se están desarrollando una variedad de modelos de enfermedades humanas relevantes mediante bioingeniería con un alto mimetismo clínico, incluidos organoides, sistemas microfisiológicos, órganos en chips y plataformas impresas en 3D, que incluso pueden combinarse para imitar las interacciones de múltiples tejidos. Es importante destacar que permiten lecturas e imágenes en tiempo real, lo que sigue siendo un desafío en modelos animales. Además, se están abordando cada vez más muchas limitaciones iniciales de estas plataformas, como la falta de vascularización y participación del sistema inmunológico.

Ahora también están disponibles comercialmente varias plataformas de órgano en chip, que proporcionan un nivel sustancial de robustez y usabilidad. Sin embargo, estos modelos pueden carecer de la complejidad necesaria para su uso como plataforma predictiva. Por el contrario, los sistemas de fabricación propia pueden ser menos robustos y estandarizados, pero permiten el diseño de modelos complejos y personalizados, necesarios para la modelización de enfermedades humanas. Por ejemplo, se pueden diseñar modelos para diferentes fisiopatologías de un órgano determinado, como fibrosis pulmonar1 y edema pulmonar2.

Es alentador que, como escriben Sarah Hedtrich y sus colegas en este número, varios ensayos clínicos estén explorando organoides cancerosos derivados de pacientes para guiar las decisiones de tratamiento, y que modelos in vitro relevantes para humanos se estén abriendo camino en la detección preclínica de fármacos3. Además, la reciente Ley de Modernización 2.0 de la FDA, que ha ampliado el alcance de los modelos celulares aceptados en pruebas preclínicas, puede acelerar aún más el desarrollo y la adaptación de dichos modelos.

Sin embargo, no existe (todavía) un modelo in vitro que pueda reemplazar a un ser humano completo, y puede ser mucho pedirle a un investigador que trabaja en una enfermedad específica que primero desarrolle el organoide u órgano en chip apropiado. Sin embargo, se podría argumentar que puede llevar aproximadamente el mismo tiempo desarrollar un modelo animal específico de una enfermedad (y aprender a trabajar con él) que un modelo in vitro relevante para los humanos de la misma enfermedad.

Una encuesta entre científicos4 que no utilizan plataformas de órganos en chips reveló que la falta de sistemas e instalaciones de producción listos para usar, así como las altas barreras de entrada y los costos, son las principales razones para no emplear estas plataformas. Además, al observar la complejidad de algunas de las nuevas modalidades de tratamiento de bioingeniería más prometedoras, como las inmunoterapias, las vacunas basadas en nanomateriales y las interfaces cerebro-máquina, los modelos animales pueden ser, por ahora, indispensables, por ejemplo, para investigar complejos procesos multiorgánicos. respuestas inmunes adaptativas o mecanismos neurológicos.

"El objetivo debe ser alcanzar el máximo mimetismo clínico, que puede lograrse mediante un modelo in vitro, el modelo animal apropiado o una combinación de ambos".

Por lo tanto, la pregunta sigue siendo cuán "humano" debe ser el modelo y qué se necesita para superar la barrera de activación que supone el uso rutinario de estos modelos en la investigación biomédica. Todo puede reducirse a si sabes cuál es tu respuesta o mecanismo. Luego puede comenzar de manera simple e imitar la respuesta con alta fidelidad, agregando mayor complejidad según sea necesario5. E incluso si no se conoce el mecanismo, los modelos in vitro basados ​​en humanos pueden proporcionar un campo de pruebas más preciso. Un buen ejemplo es la identificación del tropismo del virus Zika hacia las células progenitoras neurales en los organoides cerebrales6, que no pudo revelarse en los roedores, ya que carecen de la capa cortical adicional del cerebro humano que contiene células gliales radiales. En última instancia, el objetivo debe ser alcanzar el máximo mimetismo clínico, que puede lograrse mediante un modelo in vitro, el modelo animal apropiado o una combinación de ambos.

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¿Qué tan humanos son nuestros modelos?. Nat Rev Bioeng 1, 537 (2023). https://doi.org/10.1038/s44222-023-00098-6

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Publicado: 09 de agosto de 2023

Fecha de emisión: agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s44222-023-00098-6

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