Determinantes demográficos sociales para la variación del resistoma y el microbioma de una comunidad multiétnica en el sur de Malasia

Jul 26, 2023

npj Biofilms and Microbiomes volumen 9, número de artículo: 55 (2023) Citar este artículo

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La prevalencia de bacterias resistentes a los antibióticos en el sudeste asiático es una preocupación importante, sin embargo, hay investigaciones limitadas sobre la resistencia intestinal y su correlación con el estilo de vida y los factores ambientales en la región. Este estudio tuvo como objetivo perfilar la resistencia intestinal de 200 personas en Malasia mediante secuenciación metagenómica de escopeta e investigar su asociación con datos de cuestionarios que comprenden variables demográficas y de estilo de vida. Se detectaron un total de 1.038 genes de resistencia a antibióticos de 26 clases con una tasa media de transporte de 1,74 ± 1,18 copias de genes por célula y persona. El análisis de correlación identificó 14 factores ambientales, incluidos hábitos de higiene, parámetros de salud y colonización intestinal, que se asociaron significativamente con el resistoma (PERMANOVA multivariado ajustado, p <0,05). En particular, los individuos con cultivos de levadura positivos exhibieron un número reducido de copias de 15 genes de resistencia a los antibióticos. El análisis de la red destacó a Escherichia coli como un importante centro de redes de resistomas, con una correlación positiva con 36 genes de resistencia a los antibióticos. Nuestros hallazgos sugieren que E. coli puede desempeñar un papel fundamental en la configuración de la dinámica del resistoma en Segamat, Malasia, y su abundancia está fuertemente asociada con la salud y los hábitos de estilo de vida de la comunidad. Además, la presencia de levadura parece estar asociada con la supresión de genes de resistencia a los antibióticos.

La resistencia a los antimicrobianos plantea una importante amenaza para la salud mundial, y se prevé que generará una carga financiera anual de 1 billón de dólares y una tasa de mortalidad global de 10 millones para 20501. Si bien las preocupaciones sobre la resistencia a los antibióticos han surgido desde los primeros días del descubrimiento de los antibióticos en la década de 19402 , el papel crucial de los antibióticos en la terapéutica clínica y en la industria de alimentos para animales ha llevado a su mayor uso con el tiempo3, lo que ha resultado en un aumento de la resistencia a los antibióticos en todo el mundo. Desafortunadamente, el enfoque tradicional de descubrir nuevos antimicrobianos para combatir la resistencia es insostenible, ya que el ritmo de tales descubrimientos se ha ralentizado significativamente4. Se requieren esfuerzos urgentes para detener el rápido surgimiento de resistencia.

Un programa integral de administración de antibióticos se considera ampliamente como la solución más eficaz para gestionar la aparición de resistencia a los antibióticos en un país o región. Para una política eficaz de administración de antibióticos es fundamental la vigilancia periódica de los antibióticos5. Si bien la vigilancia con antibióticos se practica comúnmente en entornos clínicos, rara vez se utiliza en entornos no clínicos6, como a nivel comunitario, a pesar de la tendencia creciente de infecciones resistentes asociadas a la comunidad, incluidas MRSA y ESBL7,8. La falta de vigilancia de los antibióticos a nivel comunitario es especialmente cierta en los países de ingresos bajos y medianos, donde la resistencia a los antibióticos es muy prevalente9.

El sudeste asiático es reconocido como un foco mundial de resistencia a los antibióticos. Múltiples estudios han destacado el riesgo de adquirir genes de resistencia a los antibióticos (ARG) después de viajar a la región10,11. Además, las comunidades del sudeste asiático exhiben algunas de las mayores cargas de portación de genes de resistencia a los antibióticos. Por ejemplo, una comunidad tailandesa informó una tasa de colonización fecal del 72,6% con enterobacterias productoras de BLEE, una de las tasas más altas jamás registradas12. Este hallazgo fue respaldado por un metaanálisis reciente, que identificó el Sudeste Asiático como la región con la tasa más alta de portación de Escherichia coli productora de BLEE entre los miembros sanos de la comunidad13. A pesar de la elevada carga de resistencia a los antibióticos en la región, faltan estudios exhaustivos de perfiles de resistomas. Entre los limitados estudios disponibles, Pereira-Dias et al. (2021)14 descubrieron una amplia gama de genes de resistencia a los antibióticos en una cohorte de 42 individuos vietnamitas sanos. Sin embargo, el estudio tuvo una escala limitada y careció de datos ambientales y de estilo de vida complementarios, lo que dificultó su interpretación. Más recientemente, Li et al. (2022) informaron sobre los perfiles de resistencia de los singapurenses a través de la vigilancia de las aguas residuales urbanas15. Si bien la vigilancia de las aguas residuales es un método práctico16, sus hallazgos dependen en gran medida del sistema de tratamiento de aguas residuales del país17, que puede subestimar la carga real de resistomas en un área. En Malasia, los estudios de resistomas basados ​​en metagenómica son limitados en tamaño y escala y no están diseñados específicamente con fines de vigilancia17,18. Además, gran parte de nuestro conocimiento actual se basa en estudios de resistencia dependientes de la cultura (por ejemplo, 19, 20), que tienen limitaciones inherentes y no pueden proporcionar una descripción general completa del perfil de resistencia de una comunidad. Esta brecha de conocimiento dificulta nuestra comprensión de la dinámica de la resistencia a los antibióticos en la región, su interacción con el ambiente intestinal del huésped y los factores de riesgo asociados con la adquisición de la diversa gama de ARG dentro de la comunidad.

Se han identificado tanto las prácticas de higiene como la exposición a antibióticos como factores importantes que influyen en el desarrollo y la propagación de la resistencia a los antibióticos. Las malas prácticas de higiene pueden aumentar la exposición a bacterias portadoras de ARG y facilitar la transferencia de genes de resistencia entre bacterias mediante la transferencia horizontal de genes. De hecho, hallazgos recientes de Ramay et al. (2020)21 indican que los hogares en Guatemala con mejores prácticas de higiene tienen una menor probabilidad de ser colonizados por bacterias resistentes a los antibióticos. En apoyo de esta observación, un plan de acción nacional que involucró a 685 hogares sudafricanos también confirmó la importancia de los factores de higiene para controlar la prevalencia de la resistencia a los antimicrobianos, reducir las tasas de infección y, posteriormente, minimizar la administración de antimicrobianos22. Está ampliamente aceptado que la prescripción de antimicrobianos contribuye directamente a la presión de selección de organismos resistentes a los antibióticos23. Teniendo en cuenta estos hechos, es crucial investigar si los hábitos relacionados con la higiene practicados por la comunidad del sudeste asiático contribuyen a la endemicidad de la resistencia a los antibióticos en la región, que, según nuestra hipótesis, juega un papel importante en la dinámica de ARG en la comunidad. Estas investigaciones pueden informar a los responsables de la formulación de políticas sobre los planes de acción eficaces necesarios para abordar esta cuestión.

En nuestra investigación anterior, examinamos la composición microbiana intestinal basada en 16 S rRNA de los habitantes de la comunidad en Segamat, un distrito en el sur de Malasia24, y perfilamos la carga de colonización de E. coli productora de BLEE mediante secuenciación del genoma completo25. Este estudio amplía nuestros hallazgos anteriores mediante la utilización de secuenciación metagenómica de escopeta para relacionar los perfiles de resistoma de los miembros de la comunidad con su microbiota y sus comportamientos de estilo de vida.

Se reclutó a un total de 200 participantes comunitarios de 102 hogares de la cohorte del Observatorio Comunitario del Sudeste Asiático (SEACO) de mayo a junio de 2018 (Tabla 1, Tabla complementaria 1)26. La cohorte estaba formada por un número aproximadamente igual de chinos (n = 64), jakun (n = 46), indios (n = 45) y malayos (n = 45). Los participantes estaban razonablemente equilibrados en términos de distribución por sexo, con 107 mujeres y 93 hombres. La distribución por edades de los participantes fue similar a la de la cohorte SEACO, con una frecuencia ligeramente mayor de participantes de entre 11 y 20 años. La mayoría de los hogares ganaban entre 1.000 y 5.000 MYR mensuales (Figura 1 complementaria). Las mujeres se identificaron predominantemente como amas de casa (n = 56/107), mientras que los hombres trabajaban principalmente en el sector agrícola (n = 36/93) (Figura complementaria 2).

De los participantes, el 65,5% (n = 131/200) refirió no padecer ninguna enfermedad crónica. Entre aquellos que reportaron enfermedades crónicas (n = 69/200), la hipertensión fue la condición reportada con mayor frecuencia (n = 43/69), seguida por el colesterol alto (n = 25/69) y la diabetes (n = 23/69). ). Los participantes informaron un consumo activo de medicamentos relacionados con enfermedades no transmisibles, siendo amlodipino el más frecuentemente informado (n = 15), seguido de simvastatina (n = 14) y metformina (n = 12). Ninguno de los participantes informó estar tomando antibióticos en el momento del muestreo.

Se identificaron un total de 1038 genes de resistencia de los 200 participantes de la comunidad, lo que confiere resistencia a 26 clases de ARG (Fig. 1a). El número medio de genes de resistencia portados por persona fue de 1,74 ± 1,18 copias de genes por célula. Después de filtrar los genes de baja abundancia (<0,5%) y no prevalentes (<10%), quedaron 66 genes de resistencia, lo que confiere resistencia a 14 tipos de ARG (Tabla complementaria 2). Los genes de resistencia a tetraciclina fueron los más abundantes (media 0,63 ± 0,28 copias de genes por célula), seguidos de macrólido-lincosamida-estreptogramina (MLS) (0,19 ± 0,23), mupirocina (0,13 ± 0,11), genes de resistencia a múltiples fármacos (principalmente emr [n = 4/14] y mdt [n = 5/14] bombas de eflujo) (0,13 ± 0,22) y polimixina (0,11 ± 0,09). Individualmente, tetW fue el más abundante (0,17 ± 0,09), seguido de ileS específico de bifidobacterias (0,13 ± 0,11), tetQ (0,13 ± 0,14), tetO (0,12 ± 0,08) y bacA (0,09 ± 0,05). También se detectaron tres genes de resistencia específicos de Escherichia coli: el gen de resistencia a múltiples fármacos mdfA (0,01 ± 0,02) y emrE (0,01 ± 0,02), y la ß-lactamasa ampC (0,005 ± 0,01).

a Distribución de genes de resistencia a antibióticos entre sujetos (N = 200); (b) Los 20 principales genes de resistencia a antibióticos detectados en la cohorte de Segamat según las copias de genes por célula; (c) Factores asociados con el perfil de abundancia de resistomas basado en PERMANOVA ajustado por lote, hogar, edad, sexo, origen étnico, ingresos e IMC (p <0,05). Los límites inferior y superior del diagrama de caja marcaron el primer (percentil 25) y el tercer cuartil (percentil 75) de los datos visualizados, mientras que la bisagra central marcó la mediana. Los bigotes inferior y superior marcaron los valores más bajo y más alto no menores/mayores que 1,5 × el rango intercuartil del conjunto de datos visualizado, respectivamente.

No se encontró que factores demográficos estuvieran asociados con la diversidad de resistoma de Shannon (modelo lineal mixto ajustado por lote y hogar como efectos aleatorios, y edad, sexo, etnia, género e IMC como efecto fijo, LRT p > 0,1). Cuando se probaron 56 parámetros de estilo de vida, higiene y salud, ocho factores mostraron una asociación significativa con la diversidad del resistoma de Shannon (modelo lineal mixto LRT p <0,1, figura complementaria 3, tabla complementaria 3). En particular, la diversidad de resistomas se asoció negativamente con un cultivo de laboratorio positivo de moho y levaduras en las muestras de heces de los participantes y con el número de miembros del hogar. Por el contrario, se asoció positivamente con condiciones médicas (estar tomando medicación activa y padecer diabetes).

Se realizó un análisis de ß-diversidad para comparar las diferencias de composición del perfil de resistoma entre variables demográficas y de estilo de vida. Se realizaron análisis PERMANOVA sobre la distancia de Aitchison, controlados por variaciones de lotes y hogares. Se realizaron análisis de subgrupos para evaluar si los factores identificados mediante análisis PERMANOVA univariados eran universales en todos los parámetros demográficos (es decir, edad, sexo, origen étnico, ingresos, IMC). El perfil de resistoma de los diferentes subgrupos de cada sección demográfica parecía verse afectado por diferentes variables de estilo de vida, que comprendían parámetros relacionados con la colonización intestinal, la dieta, la salud y la higiene (Figura complementaria 4). Para tener en cuenta esta variación, realizamos un análisis PERMANOVA ajustado a estas variables demográficas (es decir, edad, sexo, origen étnico, ingresos, IMC) junto con el lote y el hogar. Como resultado, se identificaron ocho factores asociados significativamente con el perfil de resistoma (PERMANOVA p <0,05, Fig. 1c, Tabla complementaria 4). Estas variables se superpusieron con aquellas que se encontraron asociadas con la diversidad del resistoma de Shannon, incluida la colonización intestinal (cultivo positivo de levadura y C. albicans), parámetros relacionados con la higiene (ubicación del baño) y parámetros de salud (estado de medicación activa y diabetes). . Además, la dieta (hábito de consumo de carne de res) y los factores ambientales (pollo en los alrededores de la casa, número de personas en la casa) también se relacionaron con el perfil de resistoma.

El análisis multivariado de abundancia diferencial de Maaslin2, basado en estas ocho variables y ajustado por agrupamiento por lotes y hogares como efectos aleatorios y edad, sexo, origen étnico, ingresos e IMC como efectos fijos, reveló asociaciones significativas de 49 ARG con siete variables demográficas y de estilo de vida (Maaslin2 modelo lineal, transformado logarítmicamente, q < 0,1, tabla complementaria 5, figura 2). En particular, sufrir diabetes se asoció positivamente con 23 ARG, mientras que un cultivo de levadura positivo se relacionó con un número reducido de copias de 12 genes.

Las variables de origen étnico y de ingresos del hogar se compararon con Jakun y aquellos que ganan <400 MYR, respectivamente. Las barras de error se visualizan en función de los errores estándar informados en la salida de Maaslin2.

Se detectaron un total de 685 especies de microbios intestinales, y se mantuvieron 196 especies después de excluir aquellas con baja abundancia y prevalencia. Las bacterias constituyeron la mayoría de las lecturas (abundancia media 96,99 ± 4,29%), seguidas de arqueas (0,51 ± 1,85%) y virus (0,07 ± 0,36%). Entre el reino de las bacterias, Firmicutes tuvo la abundancia media más alta (38,96 ± 12,87%), seguida de Actinobacteria (36,52 ± 19,45%), Bacteroidetes (17,58 ± 13,90%) y Proteobacteria (3,17 ± 5,38%), con otros filos exhibiendo < 1% significa abundancia relativa. Se identificaron un total de 83 géneros, siendo Bifidobacterium el más abundante, seguido de Collinsella, Prevotella, Bacteroides, Blautia y Faecalibacterium, cada uno con >5% de abundancia (Figura complementaria 5). Bifidobacterium adolescenteis, Collinsella aerofaciens, Prevotella copri y Bifidobacterium longum fueron las especies más prevalentes. E. coli fue la única proteobacteria detectada entre las 20 especies más abundantes.

Ninguno de los factores demográficos se asoció significativamente con la diversidad de Shannon del perfil de especies (modelo lineal mixto, ajustado por lote y hogar como efectos aleatorios, y edad, sexo, origen étnico, IMC e ingresos como efectos fijos, LRT p > 0,1) . Entre las variables de estilo de vida analizadas, se encontró que la frecuencia del ejercicio, la frecuencia del consumo de alimentos fermentados y el acceso a agua potable por tubería estaban asociados con la diversidad de la microbiota de Shannon (modelo lineal mixto, LRT p <0,1, Tabla complementaria 6, Figura complementaria 6). .

Siete variables del estilo de vida se asociaron con la composición microbiana intestinal (PERMANOVA ajustada por edad, sexo, origen étnico, ingresos, IMC, lote y hogar, p <0,05, Tabla complementaria 7). Algunas de estas variables fueron similares a las asociadas con el perfil de resistoma, comprendiendo parámetros de salud (padecimiento de diabetes y otras enfermedades, antecedentes quirúrgicos), ambientales (número de niños de seis años o menos en el hogar y número total de miembros del hogar), e higiene (tener inodoro tipo cisterna).

El análisis multivariado de estas variables de estilo de vida, ajustado por agrupamiento de lotes y hogares como efectos aleatorios y edad, sexo, etnia, ingresos e IMC como efecto fijo, detectó 57 especies diferencialmente abundantes en diez factores (Maaslin2, q <0,1, Fig. 3). El origen étnico representó la mayor parte de la variación observada (n = 46/57), seguido del ingreso (n = 9), el tipo de baño (n = 6) y el número de miembros del hogar (n = 5). En particular, E. coli se asoció positivamente con la diabetes.

Las variables de origen étnico y de ingresos del hogar se compararon con Jakun y aquellos que ganan <400 MYR, respectivamente. Las barras de error se visualizan en función de los errores estándar informados en la salida de Maaslin2.

Se realizó un análisis de red para examinar las correlaciones entre las características del resistoma, las especies microbianas y los metadatos, que incluyeron 57 especies, 49 ARG y 15 características de metadatos. La red visualizada reveló asociaciones negativas entre la levadura y quince ARG, así como una asociación positiva entre pacientes diabéticos y múltiples ARG (Fig. 4). Además, se observó un vínculo entre la presencia de pollos cerca de la casa y dos genes de quinolonas (qnrS9 y qnrS7). El historial de consumo de carne de vacuno también estuvo vinculado a qnrS9. Lo más importante es que el análisis de la red destacó el fuerte papel de E. coli en el perfil de resistoma de la cohorte de Segamat, correlacionándose positivamente con 36 ARG. Además, también hubo una fuerte asociación entre E. coli y la diversidad del resistoma de Shannon (Figura complementaria 7, modelo lineal p <0,05), lo que consolida aún más la asociación observada entre E. coli y la resistencia a los antibióticos en Segamat.

Sólo se mostró correlación de Spearman significativa (p < 0,05) con correlación absoluta >0,25.

En este informe, caracterizamos el perfil de resistencia intestinal de los habitantes de la comunidad mediante secuenciación metagenómica de escopeta en Malasia. No observamos ningún factor demográfico específico relacionado con el perfil de resistoma intestinal, lo que sugiere que ARG era altamente prevalente en la comunidad independientemente de la edad, el sexo o el origen étnico, lo que confirma la endemia de la resistencia a los antibióticos en Segamat. Descubrimos una fuerte relación entre el perfil de resistencia intestinal con el estilo de vida y los factores ambientales relacionados con la higiene, la salud, el medio ambiente y los hábitos alimentarios. Es importante destacar que el perfil de resistoma también parecía estar fuertemente relacionado con la abundancia de E. coli y una colonización intestinal positiva por levaduras.

Los seres humanos pueden estar expuestos a los antibióticos a través de diversas vías, incluidas las prescripciones médicas27,28, los medicamentos de venta libre29,30 y el consumo de productos alimenticios que contienen residuos de antibióticos31,32,33. Una vez ingeridos, los antibióticos ejercen una presión de selección directa sobre la población bacteriana, lo que podría conducir a la aparición de cepas resistentes a los antibióticos mediante mutaciones y su diseminación a través de elementos genéticos móviles34,35. Las prescripciones médicas de antibióticos generalmente garantizan la prescripción de la dosis óptima para minimizar el riesgo de desarrollo de resistencia a los antibióticos36. Sin embargo, la disponibilidad de antibióticos sin receta en gran parte del Sudeste Asiático37,38 ha expuesto a la comunidad al uso inapropiado y posible de antibióticos en subdosis, lo que podría acelerar el desarrollo de resistencia a los antimicrobianos a dosis subletales39,40 y potencialmente conducir a altos niveles de antibióticos. cepas resistentes.

La frecuencia del consumo de antibióticos varía ampliamente según el país y la región y está vinculada a la implementación efectiva de programas adecuados de administración de antibióticos41. Aunque Malasia es uno de los pocos países del Sudeste Asiático que ha establecido un sistema nacional de vigilancia de antibióticos y un programa de administración según las metodologías de la Organización Mundial de la Salud42, es probable que los datos oficiales sobre el consumo de antibióticos en el país no reporten la tasa de consumo real debido a la falta de informes por parte de los gobiernos. el sector privado42. Este problema se ve agravado por el hecho de que con frecuencia los antibióticos están disponibles sin receta médica adecuada38. Sin embargo, Browne et al. (2021)43 realizaron modelos espaciales del uso de antibióticos en 204 países a través de una recopilación de encuestas y fuentes de datos oficiales hasta 2018, y encontraron que el Sudeste Asiático es uno de los mayores consumidores de antibióticos a nivel mundial, responsable del 6,5% (IC 95% 9,4 – 12,0) del consumo mundial de antibióticos. La alta frecuencia de consumo reportada está alineada con un informe de 2019 que sugiere la endemia de la resistencia a los antibióticos en el sudeste asiático44. Mirando más profundamente en la región, Pereira-Dias et al. (2021)14 informaron recientemente la resistencia intestinal de 42 niños y adultos sanos de Vietnam, detectando 132 ARG, que es mucho menor que los 1038 ARG detectados en esta cohorte. Sin embargo, nuestro estudio también utilizó un tamaño de muestra mucho mayor (n = 200 versus n = 42) y lecturas de secuenciación (media ~ 26 millones de lecturas por sujeto versus 12 millones de lecturas). Además, la distinta abundancia de genes probablemente también surgió de las diferentes bases de datos de referencia utilizadas, donde Pereira-Dias et al.14 utilizaron la base de datos SRST2 en comparación con las bases de datos CARD y ARDB utilizadas por el proceso ARGs-OPA en este estudio. Sin embargo, nuestros resultados son más o menos comparables con los 764 subtipos de genes ARG reportados en el vecino Singapur, que también observaron el predominio de genes de resistencia a tetraciclinas y aminoglucósidos en aguas residuales urbanas15. Independientemente de la cantidad observada, la alta diversidad de ARG observada en nuestra cohorte está alineada con otros estudios que indican la endemia de la resistencia a los antibióticos en el sudeste asiático14,45. En particular, la alta prevalencia de genes de resistencia contra aminoglucósidos, cefalosporinas, macrólidos y fluoroquinolonas es una preocupación importante, considerando su estatus como antimicrobianos de importancia crítica para el tratamiento de enfermedades infecciosas46.

La agricultura es la ocupación principal de los sujetos estudiados en esta cohorte, donde el uso de tetraciclina es relativamente común47,48,49,50. Por lo tanto, la gran abundancia de resistencia a las tetraciclinas observada en este estudio podría ser una manifestación de exposición ocupacional directa, como se ha informado51.

Se sabe que los factores de higiene desempeñan un papel esencial en la configuración de la dinámica de la resistencia a los antibióticos. Las malas prácticas de higiene, como el lavado de manos inadecuado52 o el consumo de alimentos y agua contaminados53, pueden exponer a los humanos a bacterias que poseen ARG. Además, las malas prácticas de higiene en los entornos sanitarios también se han relacionado con la diseminación de organismos resistentes a los antibióticos54. Dicha exposición podría facilitar la diseminación de ARG a través de la transferencia horizontal de genes de elementos genéticos móviles como los plásmidos, lo que llevaría a la colonización de bacterias comensales portadoras de ARG. En este estudio, los factores de higiene, como las fuentes de agua, así como el tipo y ubicación del inodoro, se correlacionaron significativamente con la resistencia observada. Se han notificado residuos de antibióticos y cepas resistentes en diferentes fuentes de agua potable55,56,57, incluida Malasia58. Por tanto, nuestro hallazgo sugiere la posibilidad de exposición a través del medio ambiente. Esto también fue respaldado por la diversidad de sujetos con menor resistencia de Shannon que tenían acceso a agua corriente, lo que sugiere que la fuente de agua no tratada podría desempeñar un papel importante en la dinámica de transmisión de ARG en la región.

Estudios recientes han revelado una correlación entre el índice de masa corporal (IMC) y la diversidad del microbioma intestinal, donde los individuos obesos exhiben una menor diversidad microbiana intestinal que los individuos delgados59,60. El mecanismo detrás de esta correlación probablemente esté impulsado por los hábitos alimentarios de los individuos. Las personas obesas tienden a consumir una dieta baja en alimentos de origen vegetal61, que es una rica fuente de ácidos grasos de cadena corta62 y se ha asociado con una mayor diversidad de especies microbianas en el intestino63,64. Además, la dieta occidental típica rica en grasas y azúcares simples, que se ha asociado con una menor diversidad de microbiomas, a menudo se asocia con inflamación intestinal65,66.

El sudeste asiático es famoso por su elevado uso de antibióticos debido a la falta de regulación de los mismos, y Malasia registra una de las tasas de uso de antibióticos más altas del mundo43. De hecho, una alta proporción de malayos ha informado que se automedican con antibióticos sin receta67 debido a la poca conciencia sobre la resistencia a los antibióticos68, lo que agrava los problemas de prescripción excesiva e inadecuada de antibióticos en el país69. No es sorprendente que los sujetos con problemas de salud en esta cohorte también se asociaran con una mayor abundancia de resistomas.

Los patógenos oportunistas como E. coli se han asociado con infecciones bacterianas (p. ej., gastroenteritis70, infección del tracto urinario71, enfermedad inflamatoria intestinal72) y enfermedades no transmisibles (p.ej., diabetes tipo II73 e hipertensión70). En nuestro estudio anterior, informamos sobre el transporte frecuente de múltiples grupos de plásmidos entre E. coli productora de BLEE, con una tasa fenotípica de resistencia a múltiples fármacos del 90,29% en Segamat25. Por lo tanto, la correlación observada entre la abundancia de E. coli y la diversidad de resistomas informada en este estudio corroboró nuestro hallazgo anterior. La alta prevalencia de E. coli en sujetos diabéticos podría explicar la fuerte correlación entre la enfermedad y la diversidad del resistoma. Tal observación tal vez no sea sorprendente, dado que se ha informado que los individuos diabéticos tienen una elevada abundancia de E. coli73,74 y son más susceptibles a infecciones resistentes a los antibióticos asociadas a E. coli75,76,77. Lo más importante es que, aunque el 95% de los sujetos portaban E. coli, los sujetos con baja abundancia de E. coli (es decir, inferior a la mediana poblacional de 0,32%) no mostraron una asociación significativa entre las especies y la diversidad de resistomas, lo que sugiere fuertemente el papel vital de E. coli. coli juega en el perfil de resistoma de la cohorte Segamat.

La competencia por el espacio en el entorno intestinal se ha asociado con efectos sobre la salud. Por ejemplo, las personas infectadas con helmintos transmitidos por el suelo exhiben una mayor diversidad intestinal78, lo que comúnmente se considera un indicador de salud79. Además, se ha informado que levaduras como C. albicans tienen una relación antagónica con las bacterias intestinales80. La asociación negativa entre la colonización de levaduras y numerosos genes de antibióticos observados podría indicar la supresión de cepas bacterianas portadoras de ARG. Por ejemplo, la levadura exhibe actividad antibacteriana contra E. coli81, aunque también se ha informado lo contrario82. Independientemente, nuestra observación proporciona un punto para futuros estudios que potencialmente podrían revelar el papel de los eucariotas intestinales en la lucha contra la resistencia a los antibióticos.

Aunque la resistencia a los antibióticos generalmente se asocia con bacterias, un número cada vez mayor de estudios han informado sobre la aparición de levaduras y hongos que albergan ARG (por ejemplo83 y 84). Fundamentalmente, se ha informado de la transferencia horizontal de genes de resistencia en levaduras tanto en entornos de laboratorio controlados85 como a partir de datos ambientales86,87,88 y observaciones comunitarias. A diferencia de los procariotas, los mecanismos de transferencia horizontal de genes entre células de hongos y levaduras no se conocen bien88,89.

Además de los factores anteriores, la dieta y el estatus económico también se asociaron significativamente con la resistencia en esta cohorte. Se ha informado que la dieta es un importante impulsor de la microbiota intestinal90. También se ha informado la asociación positiva entre el consumo de carne de vacuno y la resistencia a las quinolonas que observamos91,92. Mientras tanto, también se ha informado de una mayor prevalencia de resistencia a los antibióticos en personas de bajos ingresos93.

La fortaleza de este estudio radica en su capacidad para vincular el resistoma intestinal tanto con la microbiota intestinal como con los datos ambientales y de estilo de vida obtenidos mediante la administración de un cuestionario completo, que proporciona información sobre el perfil y las posibles vías de adquisición de ARG en Segamat. Sin embargo, nuestros datos por sí solos fueron insuficientes para dilucidar la relación del perfil de resistoma intestinal observado con otros entornos como el animal, el ambiental y el clínico. Dicha información es crucial para establecer un vínculo claro entre el perfil comunitario observado y los otros entornos, estableciendo una perspectiva de Una Salud sobre la dinámica del resistoma en la región. Además, la falta de datos sobre la consistencia de las heces de los participantes, que podrían proporcionar una indicación de la salud gastrointestinal, podría introducir cierto sesgo en nuestros hallazgos94,95. Sin embargo, las preguntas sobre molestias gastrointestinales a largo plazo formaban parte del cuestionario y ninguno de los participantes informó ninguna molestia gastrointestinal actual o a largo plazo. Aunque ninguno de los participantes estaba bajo tratamiento con antibióticos durante el momento del muestreo, se desconocía el historial reciente de consumo de antibióticos, lo que podría inflar la abundancia de perfiles de ARG para algunos sujetos. También se pasa por alto la falta de secuenciación de lectura larga y el ensamblaje de plásmidos limitado, que podría informar la proporción y la capacidad de transmisión de genes mediados por plásmidos. Por último, la naturaleza transversal de este estudio impide conocer la estabilidad y los patrones de transmisión de los perfiles de resistoma observados de los miembros de la comunidad. Independientemente, este estudio confirma la presencia de reservorios masivos de resistencia a los antibióticos entre los habitantes de la comunidad en Malasia y revela el vínculo entre el resistoma observado y los factores demográficos y de estilo de vida, proporcionando información crucial para ayudar a desarrollar políticas de intervención y gestión adecuadas en la región.

Este estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética en Investigación en Humanos de la Universidad de Monash (MUHREC, proyecto nº 1516) y se adhiere a la Declaración de Helsinki. Este estudio se realizó en Segamat, un distrito ubicado en el estado sureño de Johor, Malasia. El procedimiento de contratación ha sido denunciado24. Brevemente, se reclutó a los habitantes de la comunidad Segamat bajo la cohorte comunitaria del Observatorio Comunitario del Sudeste Asiático (SEACO)26 desde mayo hasta junio de 2018. Cada participante proporcionó su consentimiento informado por escrito, y se obtuvo el consentimiento por escrito de los padres/tutores para las personas <18 años de edad.

Se ha informado del procedimiento de recolección de datos utilizado en este estudio24. Brevemente, se obtuvo información sobre los hábitos demográficos y de estilo de vida de los participantes a través de una entrevista cara a cara con recolectores de datos capacitados de SEACO. Posteriormente, se proporcionó a los participantes una caja de poliestireno llena de bolsas de hielo y un kit de recolección de muestras con inodoro Fisherbrand™ (Fisher Scientific) y se les informó sobre el procedimiento de recolección de muestras. Luego, las muestras de heces se combinaron y transportaron a la Universidad de Monash en Malasia dentro de las 24 h y se almacenaron a -50 °C hasta su posterior procesamiento.

Se ha publicado el procedimiento utilizado para detectar levaduras, mohos y BLEE96. Brevemente, una fracción de las muestras de heces frescas se enriqueció en agua de peptona tamponada en una proporción de 1:9 (p/v) y luego se cultivó en sus respectivos medios de detección mediante la técnica de placa extendida. Luego, la muestra enriquecida se cultivó en agar papa dextrosa y se incubó durante la noche a 25 °C. Las colonias con morfología similar a la de una levadura se confirmaron mediante bioquímica y secuenciación.

Las muestras fecales se mezclaron con Zymo Research DNA/RNA Shield™ en una proporción de 1:9 (p/v). El ADN se extrajo utilizando el kit QIAamp PowerFecal Pro DNA (Qiagen) según el protocolo del fabricante. Posteriormente, el ADN extraído se envió a Macrogen Singapur (Macrogen Asia Pacific Pte Ltd, Singapur) para la preparación de la biblioteca y la secuenciación rápida utilizando una configuración de 2 × 250 pb en una plataforma de secuenciación Illuemina NovaSeq.

Las lecturas sin procesar resultantes (un total de 5.400.890.140 lecturas, una media de 26.345.806 ± 5.676.204 lecturas por muestra) se importaron a los flujos de trabajo de BioBakery3 versión 3.0.0-alpha.697. Brevemente, los flujos de trabajo de BioBakery3 son un conjunto de programas para procesar datos de secuenciación metagenómica de escopeta de principio a fin97. Como parte del flujo de trabajo, se realizó la eliminación de adaptadores y cebadores de secuenciación y la descontaminación de lecturas humanas utilizando KneadDaa versión 0.7.6. Las lecturas totales después de la descontaminación con KneadData fueron 4.736.421.077, con una media de 23.104.493 ± 5.219.100. La inferencia de la abundancia de especies se realizó utilizando MetaPhlAn3 versión 3.0.1 con secuencia alineada usando bowtie2 versión 2.2.3.

La abundancia de ARG se anotó a partir de los archivos de secuencia descontaminados con el canal de análisis en línea para la detección de genes de resistencia a antibióticos a partir de datos metagenómicos utilizando una base de datos estructurada integrada de ARG (ARGs-OAP), versión 3.2.298. ARGs-OAP utilizó una base de datos de referencia ARG estructurada, que integraba ARDB y CARD y proporciona una lectura de genes de resistencia normalizada en función del número de células. La base de datos se actualiza periódicamente con su implementación de Linux disponible en https://github.com/xinehc/args_oap.

El análisis de datos se realizó en R versión 4.1.299 bajo el entorno tidyverse versión 1.3.1100. La descripción de las estadísticas demográficas se tabuló utilizando el paquete R Gmisc versión 2.1.0101. Luego, los datos del microbioma se compilaron en objetos phyloseq utilizando el paquete R phyloseq versión 1.38.0102. Se utilizó el mismo paquete para estimar las puntuaciones de diversidad de Shannon de las muestras con la función estima_richness, una función contenedora del paquete vegano versión 2.5–7103.

El análisis de diversidad alfa para variables numéricas se realizó utilizando un modelo lineal mixto bajo el paquete R lme4 versión 1–1.29 para tener en cuenta el diseño anidado de los sujetos por hogar. Se realizó una prueba de razón de verosimilitud para determinar la significancia. Las variables no numéricas se analizaron mediante la prueba de Kruskal-Wallis y para la comparación post-hoc se utilizó la prueba de Wilcoxon por pares con corrección de Benjamini-Hochberg. Antes del análisis de ß-diversidad, los perfiles del microbioma se filtraron para eliminar características con <0,5% de abundancia y <10% de prevalencia utilizando la función principal del paquete de microbioma versión 1.16.0104. Este criterio de filtración retuvo 66 de 1038 genes de resistencia y 196 de las 685 especies detectadas en el perfil de composición de especies. Los datos de abundancia se transformaron en relación logarítmica centrada utilizando la función propr en el paquete R homónimo versión 4.2.6105. Se realizó un análisis de varianza multivariado permutacional (PERMANOVA) para identificar variables significativamente asociadas con los perfiles del microbioma utilizando la función adonis del paquete R vegano versión 2.5–7103. Se identificaron especies y ARG significativamente diferentes entre variables utilizando el paquete R Maaslin2 versión 1.8.0106, utilizando un modelo lineal. Todos los gráficos se visualizaron utilizando el paquete R ggplot2 versión 2_3.3.5107. El análisis de correlación entre la composición de especies y los perfiles de genes de resistencia previstos se realizó utilizando el paquete corrplot versión 0.92108 y se visualizó en una red gráfica utilizando tidygraph versión 1.2.3109, igraph versión 1.4.2110 y ggraph versión 2.1.0111.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de investigación de la naturaleza vinculado a este artículo.

Los datos de secuencia sin procesar utilizados en este estudio se cargaron en NCBI bajo BioProject PRJNA862629.

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Descargar referencias

Este estudio fue financiado por el Plan Estratégico de Grandes Subvenciones de Monash Malasia de 2017 (LG-2017-01-SCI), el fondo de la plataforma de Biología y Medicina Tropical de Monash Malasia de 2017 y AMILI. Los financiadores no tuvieron influencia en el diseño y el resultado del estudio. Nos gustaría agradecer al equipo de campo de SEACO por reclutar y recolectar las muestras utilizadas en este estudio.

AMILI, Singapur, 118261, Singapur

J. Dwiyanto, KY Toh, JWJ Lee y CW Chong

Departamento de Microbiología Médica, Facultad de Medicina, Universidad de Malaya, Kuala Lumpur, 50603, Malasia

J. Dwiyanto

Facultad de Ciencias, Universidad de Mauricio, Reduit, 80837, Mauricio

MAL Huet

Facultad de Ciencias, Universidad de Monash Malasia, Bandar Sunway, 47500, Malasia

MH Hussain, JBL Tan y S. Rahman

Observatorio Comunitario del Sudeste Asiático, Segamat, 85000, Malasia

TT Su

Departamento de Medicina, Hospital Universitario Nacional, Singapur, 119228, Singapur

JWJ Lee

Plataforma de Biología y Medicina Tropical, Universidad de Monash Malasia, Bandar Sunway, 47500, Malasia

S. Rahman

Facultad de Farmacia, Universidad de Monash Malasia, Bandar Sunway, 47500, Malasia

CW Chong

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JD y SR diseñaron el estudio. JD, MALH y MHH recopilaron los datos. JD, JWJL y CWC analizaron los datos. TTS y KYT proporcionaron recursos y asesoramiento técnico. JWJL, JBLT, SR y CWC proporcionaron supervisión. Todos los autores han revisado el manuscrito.

Correspondencia a J. Dwiyanto o CW Chong.

TKY es empleado de AMILI, una empresa de análisis de microbioma intestinal con fines de lucro con sede en Singapur. DJ, LJWJ y CCW también consultan por AMILI. HMAL, HMH, TTS, TJBL y RS declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Este estudio ha sido aprobado por la junta de Ética en Investigación Humana de la Universidad de Monash (MUHREC) (número de aprobación: 1516), que se adhiere a la Declaración de Helsinki. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. También se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres/tutores para personas menores de 18 años.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Reimpresiones y permisos

Dwiyanto, J., Huët, MAL, Hussain, MH et al. Determinantes demográficos sociales para la variación del resistoma y el microbioma de una comunidad multiétnica en el sur de Malasia. npj Biofilms Microbiomes 9, 55 (2023). https://doi.org/10.1038/s41522-023-00425-0

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Recibido: 27 de diciembre de 2022

Aceptado: 03 de agosto de 2023

Publicado: 12 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41522-023-00425-0

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