Detección de leucemia promielocítica aguda en sangre periférica y médula ósea con anotación

Jul 13, 2023

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 2562 (2023) Citar este artículo

2506 Accesos

2 citas

12 altmétrico

Detalles de métricas

Si bien la inspección con microscopía óptica de frotis sanguíneos y aspirados de médula ósea realizada por un hematólogo es un paso crucial para establecer el diagnóstico de leucemia aguda, especialmente en entornos de bajos recursos donde no se encuentran disponibles otras modalidades de diagnóstico, la tarea sigue siendo lenta y propensa a inconsistencias humanas. . Esto tiene un impacto especialmente en casos de Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) que requieren tratamiento urgente. La integración de la hematopatología computacional automatizada en los flujos de trabajo clínicos puede mejorar el rendimiento de estos servicios y reducir el error humano cognitivo. Sin embargo, un obstáculo importante en la implementación de tales sistemas es la falta de suficientes anotaciones de etiquetas de objetos morfológicos de células para entrenar modelos de aprendizaje profundo. Superamos esto aprovechando las etiquetas de diagnóstico de los pacientes para entrenar modelos débilmente supervisados ​​que detecten diferentes tipos de leucemia aguda. Introducimos un enfoque de aprendizaje profundo, aprendizaje de instancias múltiples para la identificación de leucocitos (MILLIE), capaz de realizar análisis automatizados y confiables de extensiones de sangre con una supervisión mínima. Sin estar capacitado para clasificar células individuales, MILLIE diferencia entre leucemia linfoblástica aguda y mieloblástica en frotis sanguíneos. Más importante aún, MILLIE detecta APL en frotis de sangre (AUC 0,94 ± 0,04) y en aspirados de médula ósea (AUC 0,99 ± 0,01). MILLIE es una solución viable para aumentar el rendimiento de las vías clínicas que requieren evaluación de microscopía de frotis sanguíneo.

La evaluación morfológica de leucocitos a partir de frotis de sangre periférica y aspirados de médula ósea con un objetivo de alta apertura numérica es un paso importante en el diagnóstico de neoplasias hematopoyéticas como la leucemia aguda1. Más concretamente, los frotis de sangre siempre deben inspeccionarse en caso de leucocitosis inexplicable o cuando un instrumento automatizado complementario sugiera la presencia de blastos2. Asimismo, la inspección de los frotis sanguíneos permite diferenciar entre los linajes mieloide y linfoide, lo cual es crucial para la selección del tratamiento3,4,5.

Desafortunadamente, el examen de películas de aspirado de sangre periférica y de médula ósea depende en gran medida de la disponibilidad de personal capacitado, requiere mucho tiempo y es propenso a errores humanos debido a la fatiga y la sobrecarga cognitiva. El surgimiento de la patología digital ha presentado el potencial para el examen escalable asistido por inteligencia artificial de frotis de sangre periférica y aspirados de médula ósea para apoyar las decisiones diagnósticas6. Aunque la patología computacional ha demostrado potencial para reproducir el trabajo de los hematólogos mediante el entrenamiento de modelos de aprendizaje profundo supervisados ​​de última generación para reconocer indicadores morfológicos bien establecidos de la leucemia7,8,9,10,11,12,13,14, una limitación crítica Una de las características de estudios anteriores es que no se centran en diferenciar el tipo de leucemia, como la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y la leucemia mieloide aguda (LMA). Además, estos estudios no han intentado detectar casos de leucemia promielocítica aguda (LPA), lo que justifica un tratamiento de emergencia que afecte la mortalidad temprana y el pronóstico15, mientras que otras partes de la vía clínica que consumen mucho tiempo están en curso, si están disponibles (p. ej., genética, citoquímica, citometría de flujo). Un inconveniente igualmente importante de los modelos anteriores totalmente supervisados7,9,13,16,17 es que requieren cientos de miles de anotaciones de celdas a nivel de objeto proporcionadas por expertos humanos18 que no sólo son difíciles de obtener a escala sino que también son susceptibles a inconsistencias debido a a la subjetividad y fatiga cognitiva de los anotadores. Para superar estas limitaciones y proporcionar un sistema clínicamente relevante que pueda respaldar, junto con la evaluación clínica y los parámetros de laboratorio auxiliares, el tratamiento rápido en casos de APL, diseñamos un enfoque de aprendizaje de instancias múltiples para la identificación de leucocitos (MILLIE). Nuestro marco de aprendizaje profundo personalizable y sin anotaciones aprovecha las etiquetas de diagnóstico de los pacientes para entrenar modelos débilmente supervisados ​​que detectan diferentes tipos de leucemia aguda. Si bien anteriormente se han utilizado modelos de aprendizaje de múltiples instancias débilmente supervisados19,20 entrenados con etiquetas de diagnóstico para analizar imágenes de microscopía en biología celular21,22 y en histopatología computacional del cáncer23,24,25,26, ha habido pocos intentos de aplicar sus capacidades a la enfermedad aguda. Vía clínica de la leucemia. Nuestros resultados muestran que, a pesar de no haber sido entrenado para clasificar células individuales, MILLIE puede distinguir con precisión entre leucemia linfoblástica aguda normal y leucemia mieloblástica aguda al reconocer leucocitos normales, linfoblastos y células mieloides inmaduras en frotis de sangre periférica. MILLIE pudo igualmente distinguir los aspirados de médula ósea de AML de los sanos. MILLIE también pudo detectar promielocitos tanto en frotis de sangre como en aspirados de médula ósea como indicador de leucemia promielocítica aguda (APL).

Entrenamos modelos MILLIE para distinguir entre muestras normales, ALL y AML y evaluamos su rendimiento de clasificación tanto a nivel de muestra como de celda en conjuntos de pruebas separados. Para cada muestra, nuestro enfoque extrae parches que contienen células individuales de campos de visión de alta resolución de frotis de sangre periférica y aspirados de médula ósea (Fig. 1a) y emplea estos parches para entrenar un modelo de red neuronal convolucional débilmente supervisado con etiquetas de diagnóstico (Fig. 1b). Más específicamente, MILLIE fue entrenada para diferenciar entre “bolsas” de instancias de células extraídas de muestras positivas (que contienen glóbulos blancos tanto regulares como anormales) y “bolsas” de instancias de células extraídas de muestras negativas (solo células regulares).

MILLIE se acerca. (a) Generación de datos de preprocesamiento y entrenamiento a partir de un frotis de sangre periférica. Se procesan los campos de visión adquiridos con un microscopio digital con lente objetivo de alta NA (100 ×/1,4 NA para extensiones de sangre y 50 ×/0,55 para BMA). Se empleó una segmentación basada en histogramas28 (consulte la sección "Métodos") para generar máscaras binarias correspondientes a celdas individuales de las imágenes RGB. Estas máscaras se emplean además para recortar imágenes de parches individuales alrededor de cada celda individual a partir de las imágenes RGB. (b) Entrenamiento con etiquetas débiles. Los parches extraídos pasan a través de la red neuronal convolucional. Los vectores de características convolucionales correspondientes se agrupan en un único vector de características (agrupación máxima) seguido de capas de clasificación y completamente conectadas. Los pesos del modelo están optimizados para predecir la etiqueta a nivel de muestra disponible en exámenes clínicos de rutina. (c) Detectar indicadores morfológicos. Una vez entrenadas, las células individuales pueden pasar una por una a través de los modelos MILLIE, que las clasifican como indicadores de los trastornos específicos que MILLIE aprendió a predecir a nivel de muestra.

Entrenado para predecir el diagnóstico del paciente, MILLIE identifica implícitamente indicadores específicos de la enfermedad con una supervisión mínima (Fig. 1c), lo que hace que el enfoque sea altamente eficiente (p. ej., no obstaculizado por la falta y los sesgos de las anotaciones a nivel de objeto) e interpretable.

Para cada uno de los experimentos detallados en la siguiente sección, (1) extrajimos parches de glóbulos blancos individuales de cada muestra, (2) entrenamos un modelo de red neuronal convolucional de aprendizaje de múltiples instancias con etiquetas a nivel de muestra y (3) aplicamos el modelo entrenado. modelo y reportó los resultados.

Todos los conjuntos de datos utilizados en este estudio están disponibles públicamente. La Tabla 1 resume la procedencia y las características de los conjuntos de datos de imágenes con etiquetas de nivel de diagnóstico (también denominadas etiquetas de nivel de muestra) utilizadas para entrenar y probar MILLIE. La Tabla 2 resume la procedencia y las características de los conjuntos de datos de imágenes con anotaciones morfológicas de celda única (también denominadas nivel de objeto) utilizadas para validar el enfoque MILLIE de múltiples instancias débilmente supervisado.

Las imágenes en el espacio de color RGB se convirtieron al espacio HSV y se aplicó el umbral de Otsu al canal de saturación, ya que ofrece núcleos WBC teñidos de alto contraste28. La apertura binaria morfológica seguida de una divisoria de aguas y la eliminación de pequeñas manchas se aplicó adicionalmente para segmentar los núcleos de leucocitos. Se recortaron mosaicos de 200 × 200 píxeles alrededor del centroide de cada mancha binaria restante de las imágenes RGB iniciales. Evaluamos la precisión de la segmentación en 15 campos de visión seleccionados al azar que comprenden un total de 71 leucocitos anotados manualmente. El algoritmo de segmentación "omitió" 4 celdas (recuerdo: 0,94) y detectó 6 falsos positivos (precisión: 0,92).

Las capas convolucionales de los modelos MILLIE se inicializaron con pesos de un modelo VGG-1929 previamente entrenado en el conjunto de datos ImageNet30. Los objetos de interés (Oki) con i = 1,…, N correspondientes a parches de imagen de glóbulos blancos se extrajeron de cada muestra k después de aplicar el paso de segmentación descrito en la sección anterior. MILLIE fue capacitada para clasificar “bolsas” de estos objetos de interés con etiquetas a nivel de muestra (Lk) proporcionadas por las pruebas clínicas de rutina. Los vectores de características convolucionales correspondientes a cada imagen recortada (Fki = conv(Oki)) del modelo se agruparon en un único vector de características seguido de dos capas completamente conectadas (FC) y una capa de clasificación:

donde N es el número de parches de imagen de entrada, Wj, bj son los pesos y sesgos correspondientes de cada capa FC y ffusion es la regla de agregación de características. Más específicamente:

con nf, el número de características individuales (\(\zeta_{l}^{i}\)) en cada Fki.

Se seleccionaron aleatoriamente por muestra para cada iteración durante el entrenamiento hasta cincuenta parches de imagen sujetos a aumento geométrico sobre la marcha (rotaciones aleatorias y volteos aleatorios), así como aumento espectral (modificación aleatoria de tono, correcciones gamma aleatorias, ruido aleatorio). Se aplicaron los mismos aumentos durante las pruebas tanto para la predicción a nivel de muestra como a nivel de célula. De esta manera, los aumentos espectrales compensan cualquier cambio de covariable (adquisición) debido a las diferencias en las cámaras y la configuración del microscopio utilizados para obtener imágenes de los diferentes conjuntos de datos. Empleamos un descenso de gradiente estocástico con una tasa de aprendizaje de 0,0003 y una función de pérdida de entropía cruzada para optimizar los pesos del modelo durante un máximo de 100 épocas (o detención temprana). En el momento de la prueba, todos los parches de imágenes de cada muestra pasaron a través de la red. Para la tarea de clasificación de una sola célula, las células individuales se pasaron una a la vez a través de los modelos entrenados que tenían exactamente los mismos pesos que para el caso de predicción de la muestra, con la diferencia de que ffusion(Fki) = Fki, ya que ya no había fusión de características. necesario.

Hemos comparado la estrategia de agrupación máxima con la más reciente de agrupación de atención (agrupación promedio generalizada) y no hemos encontrado ninguna indicación de que la agrupación de atención mejoraría el rendimiento (Figura 1 complementaria). La estrategia de agrupación máxima genera AUROC más altos en las predicciones a nivel de muestra (Figura 1 complementaria).

Entrenamos y validamos nuestro modelo MILLIE para predecir etiquetas de diagnóstico con campos de imagen de 69 muestras normales y 57 muestras TODAS (Fig. 2a, b) disponibles públicamente 31 y 63 muestras de AML (Fig. 2c) de un banco de datos diferente disponible públicamente (https:/ /imagebank.hematology.org/). Se aplicó un enfoque de transferencia de color32 para reducir la variación de color entre los dos conjuntos de datos. Este conjunto de datos combinado se dividió aleatoriamente en tren (2/3) y prueba (1/3). Luego se entrenó a MILLIE con “bolsas” de parches que abarcaban 200 × 200 píxeles (12,8 µm × 12,8 µm) alrededor del centroide de cada glóbulo blanco (WBC) previamente segmentado28. Una validación cruzada triple arrojó una precisión promedio en las tres clases: 0,99 ± 0,01 (Fig. 2d, matriz de confusión para un solo pliegue).

Detección y tipificación de leucemia aguda en frotis sanguíneo. (a, b) Leucocitos y linfoblastos normales detectados en dos muestras TODAS positivas del conjunto de validación retenido. (c) Leucocitos y mieloblastos normales detectados por MILLIE en una muestra de AML. (d) Matriz de confusión para la clasificación de muestras en el conjunto de validación. (e) Curva de característica operativa del receptor (ROC) para la clasificación de células individuales en el conjunto de prueba de imágenes de células. (f) Matriz de confusión para la clasificación celular (linfoblastos frente a mieloblastos frente a normales) en el conjunto de prueba de imágenes celulares. (g) Visualización PCA de las representaciones convolucionales aprendidas por MILLIE de las celdas individuales en el conjunto de prueba.

Además, probamos la capacidad del modelo para clasificar células individuales en un conjunto de datos separado disponible públicamente que consta de 130 imágenes de leucocitos normales individuales y 130 imágenes de linfoblastos individuales31 completadas con 130 imágenes de mieloblastos individuales y células mieloides inmaduras seleccionadas al azar de otro conjunto de datos públicos diferente33. Mostramos que, a pesar de haber sido entrenado solo en etiquetas de nivel de diagnóstico, MILLIE pudo reconocer objetos como células linfoblastos (AUC = 0,97) y mieloblastos (AUC = 0,97) con alta precisión (Fig. 2e, f). Como forma de interpretabilidad, investigamos el espacio de características a nivel de celda aprendido por MILLIE. Los vectores de características convolucionales de las imágenes de células de prueba individuales se redujeron a un espacio bidimensional para su visualización mediante transformación mediante Análisis de Componentes Principales (PCA) y cada punto se sombreó con su etiqueta de celda de verdad fundamental (Fig. 2g). PCA muestra tres grupos distintos de puntos con poca superposición entre las células normales y blásticas (Fig. 2g).

Los conjuntos de datos utilizados para entrenar a MILLIE no necesariamente contienen anotaciones a nivel de celda única, por lo que no es posible realizar una comparación utilizando los mismos conjuntos de datos de entrenamiento. Sin embargo, comparamos MILLIE con enfoques totalmente supervisados ​​agregando una comparación de nuestro rendimiento de clasificación a nivel de celda con los resultados informados en la literatura obtenidos utilizando modelos totalmente supervisados ​​probados en los mismos conjuntos de datos a nivel de celda (Tabla complementaria 1). MILLIE obtuvo un rendimiento idéntico al de los modelos totalmente supervisados ​​al detectar linfoblastos en PBS (Tabla complementaria 1).

Luego probamos la capacidad de MILLIE para reconocer muestras de APL y detectar promielocitos en frotis de sangre (Fig. 3a). Para este propósito, entrenamos y validamos un modelo binario débilmente supervisado para distinguir entre APL (30 muestras) y otras (40 muestras normales y otras AML). De manera similar, al experimento anterior, se realizó una división aleatoria (entrenamiento: 2/3 y prueba: 1/3) y una validación cruzada triple. En términos de clasificación de la muestra, MILLIE logró un AUC de 0,935 ± 0,036 (Fig. 3b, c). Una vez entrenados y validados en etiquetas débiles a nivel de muestra, probamos más a fondo la capacidad de MILLIE para distinguir los promielocitos de otros tipos de leucocitos. En un conjunto de pruebas separado que comprende imágenes de células individuales de 611 promielocitos y otros 3000 leucocitos mieloides y normales seleccionados al azar de un conjunto de datos separado disponible públicamente33, MILLIE logró un AUC de 0,88 (Fig. 3d, e). La PCA de las características convolucionales aprendidas muestra un grupo distinto correspondiente a los promielocitos que se superponen ligeramente con los otros tipos de células (Fig. 3f). El hecho de que MILLIE sea capaz de diferenciar entre imágenes de promielocitos y otros tipos de glóbulos blancos de un conjunto de datos públicos diferente en el que fue entrenado sugiere que los aumentos espectrales durante el entrenamiento corrigieron cualquier cambio de covariable causado por variaciones de color entre conjuntos de datos.

Detección de leucemia promielocítica aguda en frotis de sangre. (a) Promielocitos detectados en una muestra positiva de APL del conjunto de validación retenido. (b) Matriz de confusión para la clasificación de muestras en el conjunto de validación. (c) Curva de característica operativa del receptor (ROC) para la clasificación a nivel de muestra en el conjunto de validación de retención (d) Curva ROC para la clasificación a nivel de celda en el conjunto de prueba de imágenes de celda. (e) Matriz de confusión para la clasificación celular (promielocitos frente a otros) en el conjunto de prueba de imágenes celulares. (f) Visualización PCA de las representaciones convolucionales aprendidas por MILLIE de las celdas individuales en el conjunto de prueba.

Para demostrar la solidez del método, entrenamos y probamos aún más a MILLIE para distinguir muestras de APL (n = 33) de muestras de AML (n = 72) de un conjunto de datos diferente disponible públicamente16. MILLIE logró un AUC de 0,96 ± 0,02 (Fig. 4a-e) en una validación cruzada aleatoria triple y un AUC más alto (0,94) que el informado anteriormente (0,86)16.

Clasificación de APL versus AML de muestras de sangre (conjunto de datos adicional16). (a) Curva de característica operativa del receptor (ROC) para la clasificación a nivel de muestra en el conjunto de validación de reserva. (b) Matriz de confusión para la clasificación de muestras en el conjunto de validación. (c) Curva ROC para la clasificación a nivel de celda en el conjunto de prueba de imágenes de celda. (d) Matriz de confusión para la clasificación celular (promielocitos frente a otros) en el conjunto de prueba de imágenes celulares. (e) Visualización PCA de las representaciones convolucionales aprendidas por MILLIE de las celdas individuales en el conjunto de prueba.

Los conjuntos de datos utilizados para entrenar a MILLIE no necesariamente contienen anotaciones a nivel de celda única, por lo que no es posible realizar una comparación utilizando los mismos conjuntos de datos de entrenamiento. Sin embargo, comparamos MILLIE con enfoques totalmente supervisados ​​agregando una comparación de nuestro rendimiento de clasificación a nivel de celda con los resultados informados en la literatura obtenidos utilizando modelos totalmente supervisados ​​probados en los mismos conjuntos de datos a nivel de celda (Tabla complementaria 1). En este contexto, los modelos totalmente supervisados ​​y entrenados específicamente para distinguir entre mieloblastos y promielocitos BMA funcionan sólo ligeramente mejor. Si bien clasificar células individuales no es el objetivo principal de nuestro enfoque MILLIE débilmente supervisado, mostramos que MILLIE puede marcar linfoblastos y células mieloides inmaduras como marcadores de ALL y AML respectivamente.

Para validar aún más nuestro enfoque, entrenamos y validamos a MILLIE para clasificar frotis de sangre de aspirados de médula ósea de 236 sujetos sanos y 1095 pacientes con AML (de los cuales 43 fueron diagnosticados con APL) utilizando un conjunto de datos disponible públicamente13. En este problema de clasificación de tres clases se realizaron divisiones aleatorias (entrenamiento: 3/4 y prueba: 1/4) y una validación cruzada cuádruple. En términos de clasificación de muestras de AML y APL, MILLIE logró en promedio un AUC de 0,99 (Fig. 5a). La matriz de confusión (Fig. 5b) confirma la alta precisión en la clasificación de muestras. Al igual que en nuestros experimentos anteriores, una vez entrenados y validados en etiquetas de nivel de diagnóstico, probamos aún más la capacidad de MILLIE para distinguir células mieloides inmaduras (mieloblastos, monoblastos y promielocitos) de leucocitos maduros sanos (linfocitos, monocitos y granulocitos) en aspirados de médula ósea. En un conjunto de pruebas disponible públicamente que comprende imágenes de células individuales anotadas manualmente13 de 309 promielocitos, 718 mieloblastos y 262 leucocitos normales extraídos de muestras invisibles, MILLIE logró un AUC de 0,895 para promielocitos y 0,862 en clasificación de mieloblastos (Fig. 5c). Si bien la mayoría de los promielocitos (78%) y mieloblastos (84%) se clasifican correctamente según las etiquetas débiles, MILLIE resalta erróneamente una fracción de las células maduras normales (en su mayoría linfocitos) como células de AML (Fig. 5d). La PCA de las características aprendidas en la primera capa completamente conectada muestra tres grupos ligeramente superpuestos pero distintos (Fig. 5e).

Detección de leucemia mieloide aguda en aspirados de médula ósea. (a) Curva de característica operativa del receptor (ROC) para la clasificación a nivel de muestra en el conjunto de validación de reserva. (b) Matriz de confusión para la clasificación de muestras en el conjunto de validación. (c) Curva ROC para la clasificación a nivel de celda en el conjunto de prueba de imágenes de celda. (d) Matriz de confusión para la clasificación celular (promielocitos frente a otros) en el conjunto de prueba de imágenes celulares. (e) Visualización PCA de las representaciones convolucionales aprendidas por MILLIE de las celdas individuales en el conjunto de prueba.

Nuestro enfoque aborda un desafío en la hematopatología computacional clínica automatizada, a saber, detectar y diferenciar entre varios tipos de glóbulos blancos inmaduros en frotis de sangre periférica y aspirados de médula ósea. El diagnóstico preciso de APL se basa en la sospecha clínica, la morfología, la citometría de flujo y la detección citogenética o molecular de la translocación t(15;17)(q24;q21) PML-RAR, que consumen mucho tiempo, si es que están disponibles en entornos de bajos recursos. Además, el acceso limitado a la atención y los retrasos en el diagnóstico que provocan retrasos en la administración de la terapia con ácido transretinoico (ATRA) y trióxido de arsénico (ATO) son factores que influyen en los resultados de los pacientes con APL34,35,36,37. En este contexto, integrados en los flujos de trabajo clínicos de evaluación de frotis sanguíneos y médula ósea, los sistemas de patología computacional de aprendizaje profundo como MILLIE podrían facilitar la priorización del diagnóstico de leucemia aguda en sistemas de salud actualmente sobrecargados, además de desempeñar un papel importante en entornos de bajos recursos.

MILLIE produce modelos de aprendizaje profundo para análisis de extensiones de sangre que se entrenan únicamente con etiquetas de diagnóstico, sin anotaciones morfológicas adicionales a nivel de células de expertos humanos. Específicamente, para capacitar a MILLIE aprovechamos etiquetas de diagnóstico débiles a nivel de paciente para superar la falta de anotaciones necesarias para entrenar modelos de aprendizaje automático totalmente supervisados ​​para la identificación y clasificación de glóbulos blancos. A pesar de haber sido entrenado en tales etiquetas de diagnóstico (etiquetas débiles), MILLIE logró identificar indicadores individuales bien establecidos asociados con diferentes tipos de leucemia aguda, a saber, linfoblastos, mieloblastos y promielocitos. La detección de promielocitos como indicador de APL es extremadamente útil, ya que apoya el tratamiento de emergencia que impacta el pronóstico del paciente5.

También hemos demostrado que MILLIE es adaptable y generalmente aplicable a problemas de clasificación de clases múltiples junto con las tareas de clasificación binaria de enfermo versus sano comúnmente examinadas en contextos clínicos débilmente supervisados. Nuestro enfoque de patología computacional basado en una supervisión débil es más apropiado para la integración dentro del flujo de trabajo clínico que los enfoques totalmente supervisados ​​anteriores13,18 ya que solo requiere etiquetas a nivel de diagnóstico del paciente y no depende de etiquetas a nivel de objetos difíciles de obtener. Estudios adicionales podrían proporcionar representaciones profundas de la historia clínica a nivel del paciente y las modalidades de diagnóstico (citogenética, molecular, citometría de flujo) que nuestro enfoque MILLIE puede aprovechar para ampliar sus capacidades de detección de imágenes de procesos reactivos. Si bien demostramos que nuestro enfoque puede clasificar frotis de sangre de APL y muestras de aspirado de médula ósea distinguiendo principalmente los promielocitos de otros tipos de células, se necesita más investigación para evaluar si se puede ampliar para diferenciar entre promielocitos benignos y neoplásicos, así como otras neoplasias que contienen promielocitos. presente en otros trastornos como la leucemia mieloide crónica.

La APL es una enfermedad maligna curable cuando se inicia el tratamiento oportuno y adecuado. Si se implementa dentro de vías de atención de hematología sobrecargadas15, nuestro enfoque de hematología computacional MILLIE podría transformar el rendimiento mediante el cual se evalúan los frotis sanguíneos y los aspirados de médula ósea, lo que podría conducir a una derivación inmediata para tratamiento para reducir la mortalidad temprana y mejorar el pronóstico de los casos de APL15. Independientemente de la configuración de los recursos, MILLIE proporciona una solución realizable para respaldar las decisiones clínicas y priorizar las vías clínicas. En el contexto de entornos de atención médica remotos y con escasos recursos, donde además de la ausencia de capacidades de pruebas citogenéticas o moleculares, también existe una falta de experiencia para hacer la distinción entre frotis de sangre y aspirados de médula normales y anormales, MILLIE puede brindar apoyo en la toma de decisiones para iniciar el tratamiento. . En el otro extremo, en los grandes países ricos en recursos urbanos, donde hay un gran volumen de pacientes a lo largo de muchas vías clínicas complejas, existe la ventaja de un rápido proceso de derivación a un tratamiento eficaz y, al mismo tiempo, se reducen los errores debidos a la carga cognitiva del personal sobrecargado. Estudios adicionales que implementen la plataforma MILLIE deberían permitir que el sistema incluya una gama más amplia de representaciones morfológicas para mejorar el rendimiento y la precisión de las vías clínicas hematológicas que requieren una evaluación microscópica de frotis de sangre o muestras de médula ósea.

Todos los conjuntos de datos utilizados en este estudio están disponibles públicamente. Las imágenes de TODAS las muestras y las etiquetas correspondientes están disponibles en ALL Image DataBase (ALL-IDB)31 (http://homes.di.unimi.it/scotti/all/). Las imágenes de las muestras de AML (incluida APL) están disponibles públicamente en el Banco de imágenes de la Sociedad Estadounidense de Hematología (https://imagebank.hematology.org/). Las imágenes de células individuales (promielocitos y mielocitos) en las que se probó adicionalmente MILLIE están disponibles públicamente33 en: https://data.mendeley.com/datasets/snkd93bnjr/1. Las imágenes y anotaciones de las muestras de aspirado de médula ósea13 están disponibles públicamente en: https://www.kaggle.com/sebastianriechert/bone-marrow-slides-for-leukemia-prediction.

El código Python y los modelos entrenados están disponibles en: https://github.com/UCL/FASt-MAL-MOFF.

Arber, DA y cols. La revisión de 2016 de la clasificación de neoplasias mieloides y leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud. Sangre 127(20), 2391–2405 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Bain, BJ Diagnóstico a partir del frotis de sangre. N. inglés. J. Med. 353(5), 498–507 (2005).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Narayanan, S. & Shami, PJ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos. N. inglés. J. Med. 81(1), 94-102 (2012).

Google Académico

Roboz, GJ Nuevos enfoques para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Hematol. Soy. Soc. Hematol. Educativo. Programa 2011, 43–50 (2011).

Artículo de Google Scholar

Tallman, MS y Altman, JK Cómo trato la leucemia promielocítica aguda. Sangre 114(25), 5126–5135 (2009).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Nanaa, A., Akkus, Z., Lee, WY, Pantanowitz, L. & Salama, ME Aprendizaje automático e inteligencia humana aumentada en histomorfología para trastornos hematolinfoides. Patología 53 (3), 400–407 (2021).

Artículo PubMed Google Scholar

Matek, C., Schwarz, S., Spiekermann, K. y Marr, C. Reconocimiento a nivel humano de células blásticas en leucemia mieloide aguda con redes neuronales convolucionales. Nat. Mach. Intel. 1(11), 538–544 (2019).

Artículo de Google Scholar

Doan, M. y col. Monitoreo de leucemia sin etiquetas mediante visión por computadora. Citomo. Parte A 97(4), 407–414 (2020).

Artículo CAS Google Scholar

Chandradevan, R. y col. Detección y clasificación automática para recuentos diferenciales de aspirados de médula ósea: desarrollo inicial centrado en células no neoplásicas. Laboratorio. Investigando. 100(1), 98-109 (2020).

Artículo PubMed Google Scholar

Choi, JW y cols. Recuento diferencial de glóbulos blancos de las etapas de maduración en un frotis de médula ósea utilizando redes neuronales convolucionales de dos etapas. MÁS UNO 12(12), 1–15 (2019).

CAS Google Académico

Mori, J. y col. Evaluación de displasia en frotis de médula ósea con red neuronal convolucional. Ciencia. Rep. 10(1), 1–8 (2020).

Artículo de Google Scholar

Boldú, L. et al. Reconocimiento automático de diferentes tipos de leucemia aguda en sangre periférica mediante análisis de imágenes. J.Clin. Patol. 72(11), 755–761 (2019).

Artículo PubMed Google Scholar

Eckardt, JN y cols. El aprendizaje profundo detecta la leucemia mieloide aguda y predice el estado de la mutación NPM1 a partir de frotis de médula ósea. Leucemia 36(1), 111–118 (2021).

Artículo PubMed Central PubMed Google Scholar

Acevedo, A., Alférez, S., Merino, A., Puigví, L. & Rodellar, J. Reconocimiento de imágenes de células de sangre periférica mediante redes neuronales convolucionales. Computadora. Métodos Programas Biomédicos. 180, 105020 (2019).

Artículo PubMed Google Scholar

Bewersdorf, JP y cols. Patrones de práctica y resultados de la vida real para pacientes con leucemia promielocítica aguda. Sangre 136 (Suplemento 1), 21–22 (2020).

Artículo de Google Scholar

Sidhom, JW y cols. Aprendizaje profundo para el diagnóstico de leucemia promielocítica aguda mediante el reconocimiento de características morfológicas impresas genómicamente. NPJ Precis. Oncol. 5(1), 38 (2021).

Artículo PubMed Central PubMed Google Scholar

Eckardt, JN y cols. El aprendizaje profundo identifica la leucemia promielocítica aguda en frotis de médula ósea. BMC Cáncer 22(1), 1–11 (2022).

Artículo de Google Scholar

Matek, C., Krappe, S., Münzenmayer, C., Haferlach, T. & Marr, C. Diferenciación altamente precisa de morfologías de células de la médula ósea utilizando redes neuronales profundas en un gran conjunto de datos de imágenes. Sangre 138(20), 1917–1927 (2021).

Artículo CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

Maron, O. y Lozano-Perez, T. Un marco para el aprendizaje en múltiples instancias. Adv. Inf. neuronal. Proceso. Sistema. 10, 570–576 (1998).

Google Académico

Wu J, Yu Y, Huang C, Yu K. Aprendizaje profundo de múltiples instancias para clasificación de imágenes y anotación automática. Proc. Computación IEEE. Soc. Conf. Computadora. Vis. Reconocimiento de patrones. 2015; 07-12 de junio: 460–469.

Kraus, OZ, Ba, JL y Frey, BJ Clasificación y segmentación de imágenes de microscopía con aprendizaje profundo de múltiples instancias. Bioinformática 32 (12), i52 – i59 (2016).

Artículo CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

Sadafi, A. et al. Aprendizaje de instancias múltiples basado en la atención para la clasificación de trastornos de las células sanguíneas. MICCAI 1, 246–256 (2020).

Google Académico

Jia, Z., Huang, X., Chang, EIC y Xu, Y. Supervisión débil, profunda y restringida para la segmentación de imágenes de histopatología. Traducción IEEE. Medicina. Imágenes 36(11), 2376–2388 (2017).

Artículo PubMed Google Scholar

Courtiol, P. y col. La clasificación del mesotelioma basada en el aprendizaje profundo mejora la predicción del resultado del paciente. Nat. Medicina. 25(10), 1519-1525 (2019).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Campanella, G. y col. Patología computacional de grado clínico que utiliza aprendizaje profundo débilmente supervisado en imágenes de diapositivas completas. Nat. Medicina. 25(8), 1301–1309 (2019).

Artículo CAS PubMed Central PubMed Google Scholar

Lu, MI y col. Patología computacional eficiente en datos y débilmente supervisada en imágenes de diapositivas completas. Nat. Biomédica. Ing. 5(6), 555–570 (2021).

Artículo PubMed Central PubMed Google Scholar

Manescu, P., Bendkowski, C., Claveau, R. et al. Un enfoque de aprendizaje profundo débilmente supervisado para detectar malaria y células falciformes en frotis de sangre. MICCAI., vol. 12265, 226–235 (LNCS, 2020).

Quiñones, VV, Macawile, MJ, Ballado, A., Cruz, JD & Caya, MV Segmentación y recuento de leucocitos basado en imágenes microscópicas de sangre utilizando el componente de saturación de HSV con análisis de blobs. 2018 3° Int. Conf. Robots de control. Ing. ICCRE 2018, 254–258 (2018).

Simonyan, K. & Zisserman, A. Redes convolucionales muy profundas para el reconocimiento de imágenes a gran escala. 3° Int. Conf. Aprender. Representar. ICLR 2015 - Conf. Track Proc., 1–14 (2015).

Deng, J., Dong, W., Socher, R. et al. ImageNet: una base de datos de imágenes jerárquica a gran escala. Conferencia IEEE de 2009. Computadora. Vis. Reconocimiento de patrones, 248–255 (2010).

Labati, RD, Piuri, V., Scotti, F.. ALL-IDB: La base de datos de imágenes de leucemia linfoblástica aguda para procesamiento de imágenes. IEEE Internacional. Conf. Proceso de imagen. 2089–2092 (2011).

Reinhard, E., Ashikhmin, M., Gooch, B. y Shirley, P. Transferencia de color entre imágenes. Computación IEEE. Grafico. Aplica. 21(5), 34–41 (2001).

Artículo de Google Scholar

Acevedo, A. et al. Un conjunto de datos de imágenes microscópicas de células de sangre periférica para el desarrollo de sistemas de reconocimiento automático. Datos hermano. 30, 105474 (2020).

Artículo CAS Google Scholar

Lehmann, S. y col. Las tasas de muerte temprana siguen siendo altas en la LPA de alto riesgo: actualización del Registro Sueco de Leucemia Aguda 1997-2013. Leucemia 31(6), 1457–1459 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Chen, C. y col. Mortalidad temprana en leucemia promielocítica aguda: posibles predictores (revisión). Oncol. Letón. 15(4), 4061–4069 (2018).

PubMed Central PubMed Google Académico

Jamy, OH, Dhir, A., Costa, LJ y Xavier, AC Impacto de los factores sociodemográficos en la mortalidad temprana en la leucemia promielocítica aguda en los Estados Unidos: un análisis de tendencia temporal. Cáncer 0, 2021 (2021).

Schuh, AC El diagnóstico y tratamiento oportunos de la leucemia promielocítica aguda deben estar disponibles para todos. Haematologica 107(3), 570–571 (2022).

Artículo PubMed Google Scholar

Descargar referencias

Departamento de Ciencias de la Computación, Facultad de Ciencias de la Ingeniería, University College London, Gower Street, Londres, WC1E 6BT, Reino Unido

Peter Manescu, Priya Narayanan, Christopher Bendkowski, Love Elmi, Remy Claveau, Vijay Pawar, Mike Shaw y Delmiro Fernandez-Kings

Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad de Ibadan, University College Hospital, Ibadan, Nigeria

Biobele J. Brown & Delmiro Fernandez-Reyes

Departamento de Hematología, Great Ormond Street Hospital for Children, Londres, WC1N 3JH, Reino Unido

Anupama Rao

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

DFR y PM diseñaron el estudio. PM, MS, ME, RC, VP, CB y DFR realizaron el análisis experimental. MS, PM, PN, RC y CB desarrollaron el software de segmentación y preprocesamiento de imágenes. DFR, CB, PM, ME, BJB, AR realizaron trabajos experimentales de laboratorio. PM diseñó y desarrolló la plataforma de aprendizaje automático y su código. PM, DFR, BJB analizaron los datos. PM y DFR prepararon el manuscrito con contribuciones de todos los autores. DFR es el líder del proyecto. PM y DFR son autores correspondientes.

Correspondencia a Petru Manescu o Delmiro Fernández-Reyes.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado al autor(es) original(es) y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Manescu, P., Narayanan, P., Bendkowski, C. et al. Detección de leucemia promielocítica aguda en sangre periférica y médula ósea con aprendizaje profundo sin anotaciones. Informe científico 13, 2562 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-29160-4

Descargar cita

Recibido: 30 de agosto de 2022

Aceptado: 31 de enero de 2023

Publicado: 13 de febrero de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-29160-4

Cualquier persona con la que compartas el siguiente enlace podrá leer este contenido:

Lo sentimos, actualmente no hay un enlace para compartir disponible para este artículo.

Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenidos Springer Nature SharedIt

Computación neuronal y aplicaciones (2023)

Al enviar un comentario, acepta cumplir con nuestros Términos y pautas de la comunidad. Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros términos o pautas, márquelo como inapropiado.